Filho de D. Afonso V e de D. Isabel de Coimbra, D. João II foi casado com D. Leonor de Viseu.
No início do seu reinado numa linha marcadamente centralizadora, atacou fortemente as grandes casas senhoriais (em particular a de Bragança). O duque de Bragança é executado em Évora e no ano seguinte, o duque de Viseu, D. Diogo, seu primo e cunhado, é chamado ao palácio e esfaqueado pelo próprio rei por suspeitas de conspirar contra ele. Muitas outras pessoas foram executadas, assassinadas ou exiladas para Castela. Depois destes acontecimentos, mais ninguém em Portugal ousou desafiar o rei, que não hesitava em fazer justiça pelas suas próprias mãos.
D. João II foi um grande defensor e impulsionador da política de exploração marítima. Os descobrimentos portugueses foram uma prioridade governamental, assim como a busca do caminho marítimo para a Índia.
Cristóvão Colombo pediu apoio a D. João II para a sua viagem à India mas este recusou, provavelmente porque sabia que Colombo partia de uma suposição que o rei sabia estar errada (D. João II estava decidido a chegar à Índia pelo ocidente, contornando África)
De facto, Cristóvão Colombo chegou ao continente americano em 1492, pensando ter chegado à India. Até à sua morte, esteve convencido desse facto.
D. João II não deixou descendência pois quase no final do seu reinado o seu único filho legítimo faleceu em consequência de uma queda de cavalo.
Em testamento redigido por si, em Alcácer do Sal, designou como seu sucessor o seu primo e cunhado, D. Manuel.
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