Filha do infante regente D. Pedro, duque de Coimbra, e de sua mulher a princesa D. Isabel de Aragão, condessa de Urgel, casou em 6 de Maio de 1447 com o seu primo direito D. Afonso V.
D. Isabel vivera desde a infância um belo caso de amor com o rei e primo (junto do qual foi educada na corte de seu pai, o regente), que lhe retribuía com fervor essa afeição. Sofreu cruel desgosto com a intriga urdida pelo 1º duque de Bragança contra o seu progenitor, que veio a culminar na Batalha de Alfarrobeira, não tendo este incidente no entanto diminuído o amor e confiança entre o rei e a rainha.
D. Isabel de Lancastre morreu nova, como quase todos os infantes seus irmãos (a maior parte deles tendo sido assassinados ou envenenados (como se suspeita tê-lo sido ela própria). Foi mãe do infante D. João (que morreu em criança), de D. João II e de Santa Joana Princesa, ou princesa Santa Joana de Portugal.
A sua irmã mais nova, D. Filipa de Lancastre, infanta de Portugal, que vivia recolhida no Mosteiro de Odivelas, embora sem professar, serviu de mãe para os filhos da rainha. O seu irmão, D. Pedro, escreveu uma obra intitulada “Tragedia de la insignae Reyna Doña Isabel”, cujo enredo reflecte a vida de D. Isabel.
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