Francisco Cuoco nasceu em 29 de novembro de 1934, no bairro do Brás, em São Paulo. Aos 20 anos, decidiu trocar o vestibular de Direito pelos exames da Escola de Arte Dramática. Acabou aprovado, depois de um improviso em torno do tema A ressurreição de Lázaro, avaliado pelo diretor Luís Lima.
No final da década de 1950, Francisco Cuoco veio para o Rio de Janeiro, para trabalhar emPanorama visto da ponte, peça de Arthur Miller encenada pelo Teatro Brasileiro de Comédia (TBC). Foi a oportunidade de ter contato com atores como Fernanda Montenegro, Carminha Brandão, Gianni Ratto, Ítalo Rossi, Fernando Torres e Sérgio Britto. Quando esse grupo de atores saiu do TBC para montar a companhia Teatro dos Sete, Cuoco foi convidado a integrar o elenco. Atuou pela primeira vez como ator principal na remontagem de O beijo no asfalto, de Nelson Rodrigues, com direção de Fernando Torres.
Francisco Cuoco estreou na televisão no Grande Teatro Tupi, programa produzido por Sérgio Britto no qual eram encenadas peças de teatro ao vivo. Em 1964, o autor Roberto Freire o convidou para estrelar, ao lado de Irina Greco, sua novela Renúncia, na TV Record, um absoluto sucesso de audiência na época.
Na Record, Francisco Cuoco ainda esteve no elenco de Banzo (1964) e Marcados pelo amor(1964), indo posteriormente para a TV Excelsior. Nesta emissora, atuou em Ainda resta uma esperança (1965) e Os quatro filhos (1965). No mesmo ano, em passagem pela TV Tupi, participou da novela O pecado de cada um. No entanto, foi com Redenção (1966), em sua volta para a TV Excelsior, que sua popularidade se consolidou. Na novela, o ator viveu, durante dois anos, o personagem Dr. Fernando. Depois deste, seguiram-se outros trabalhos na extinta emissora, como Almas de pedra (1966) e Legião dos esquecidos (1968), quando fez o primeiro de muitos pares românticos com a atriz Regina Duarte.
Em 1969, protagonizou Sangue do meu sangue, da TV Excelsior, novela que conseguiu bater todos os índices de audiência em São Paulo. Em 1970, foi convidado pela TV Globo para interpretar o padre Vítor de Assim na terra como no céu, novela de Dias Gomes. Nesse mesmo ano, a TV Tupi comprou da TV Excelsior os direitos de exibição de Sangue do meu sangue e anunciou a reestréia da novela para o mesmo mês e horário que Assim na terra como no céu. Por isso, em 1970, o ator protagonizou duas novelas em horários iguais e emissoras diferentes.
Em 1971, Francisco Cuoco ganhou outro papel principal, na novela O cafona, de Bráulio Pedroso, como Gilberto Athayde. Um ano depois, fez Selva de pedra, de Janete Clair, formando com Regina Duarte um dos casais mais marcantes da história da dramaturgia brasileira: Cristiano Vilhena e Simone Marques. O personagem de Francisco Cuoco foi o primeiro de muitos que Janete Clair criou especialmente para o ator. Logo depois, ela escreveu para ele o personagem Alex, de O semideus (1973).
Em 1975, Francisco Cuoco interpretou um de seus personagens mais carismáticos, o taxista Carlão de Pecado capital, novela de Janete Clair que substituiu às pressas a primeira versão de Roque Santeiro, de Dias Gomes, vetada pela censura. Para desenvolver a trama, a autora aproveitou o elenco da novela censurada, que tinha como protagonistas Cuoco, Betty Faria e Lima Duarte. Pecado Capital foi um sucesso absoluto durante os seis meses em que esteve no ar. A novela ganhou um remake escrito por Glória Perez em 1998, no qual Francisco Cuoco viveu o poderoso empresário Salviano Lisboa, papel que foi de Lima Duarte na primeira versão. O ator foi o único remanescente da versão de 1975 da novela, que foi modificada para se adequar à década de 1990.
Ainda na década de 1970, Francisco Cuoco estrelou a novela O astro, também escrita por Janete Clair. Seu personagem – Herculano Quintanilha – era o braço direito do empresário Salomão Hayala (Dionísio Azevedo), cujo assassinato mobilizou o Brasil num suspense que se estendeu por cinco meses. Cuoco também atuou em alguns episódios de Caso Especial, entre eles o que inaugurou a série, em 1971, chamado Nº 1, ao lado de Regina Duarte. Também participou do especial Meu primeiro baile, o primeiro programa da televisão brasileira gravado inteiramente em cores.
Em 1981, Francisco Cuoco protagonizou o seriado Obrigado Doutor. Na história, viveu um médico da metrópole que decide exercer sua função na pequena cidade de Andorinhas. Em 1982, o ator ganhou outro papel de Janete Clair, o Tião Bento, da novela Sétimo sentido. Novamente, formava um par romântico com Regina Duarte, que interpretou a paranormal Luana Camará.
Francisco Cuoco interpretou em Eu prometo seu último papel escrito por Janete Clair, que faleceu antes de concluir a novela, em 1983. Era o ambicioso deputado Lucas Cantomaia, que teve o final de sua história decidido pelos autores Glória Perez e Dias Gomes.
Depois de ficar afastado da televisão por três anos, Francisco Cuoco retornou para viver dois personagens em O outro (1987). A novela, de Aguinaldo Silva, conta a história de uma coincidência que aproxima dois homens fisicamente parecidos, um rico (Paulo Della Santa) e um pobre (Denizard de Mattos), ambos vividos por Francisco Cuoco.
Em 1989, o ator interpretou outro grande personagem de sua carreira em O salvador da pátria. Escrita por Lauro César Muniz, a novela apresentou a história do casamento aberto para relações extraconjugais entre Severo (Cuoco) e Gilda (Suzana Vieira). A novela obteve grande sucesso ao mesclar a crônica de costumes à discussão da realidade política no país.
Durante toda a década de 1990, Francisco Cuoco atuou em diversas telenovelas da TV Globo, como Lua cheia de amor (1990), de Ana Maria Moretzson, Ricardo Linhares e Maria Carmem Barbosa, Deus nos acuda (1992), de Sílvio de Abreu, Alcides Nogueira e Maria Adelaide Amaral, Tropicaliente (1994), de Walther Negrão, A próxima vítima (1995), de Sílvio de Abreu, e Quem é você? (1996), de Solange Castro Neves. Participou também de episódios do Você decide e especiais, como o Memórias de um sargento de milícias, que recebeu Medalha de Ouro na categoria drama no Festival do Filme de Nova York.
Em 1999, o ator dedicou-se ao cinema, tendo atuado como Argemiro Santos, em Traição, filme de José Henrique Fonseca e Arthur Fontes. Além disso, esteve no elenco do longa-metragem Gêmeas, de Andrucha Waddington. No ano seguinte, atuou em Um anjo trapalhão, filme de Alexande Boury e Marcelo Travesso, e, em 2001, fez uma participação especial em A partilha, de Daniel Filho. De volta à televisão meses depois, interpretou o personagem Fausto Cavalcante na novela As filhas da mãe, de Silvio de Abreu. Logo depois, passou a integrar o elenco de O clone, fazendo o papel do padre Mattioli. Em seguida, participou como o Nogueira em O beijo do vampiro (2002), de Antonio Calmon, e como o pai de santo Gaudêncio em Da cor do pecado (2004), de João Emanuel Carneiro. Em 2005, brilhou emAmérica, de Glória Perez, como Zé Higino, avô do protagonista Tião, interpretado por Murilo Benício. Na novela Cobras & lagartos (2006), de João Emanuel Carneiro, viveu o elegante empresário Omar Pasquim.
Em 2008, estreou no elenco da novela Negócio da China, de Miguel Falabella, interpretando Evandro, fundador do bem-sucedido escritório de advocacia Fontanera. Em 2010, o ator foi convidado a interpretar o empresário Olavo da Silva na novela Passione, de Silvio de Abreu. Sobrinho de Fortunato (Flávio Migliaccio), marido de Clô (Irene Ravache) e pai de Jéssica (Gabriela Duarte), Olavo ficou conhecido como Rei do Lixo, ganhando muito dinheiro com uma empresa de reciclagem.
No cinema, o ator trabalhou nos filmes Cafundó (2005), de Clóvis Bueno e Paulo Betti, e Didi – O caçador de tesouros (2006), de Marcus Figueiredo. Em 2005, depois de mais de 20 anos de dedicação exclusiva à televisão e ao cinema – seu último trabalho no teatro tinha sido na peça Hedda Gabler, de Henrik Ibsen, em 1985 –, Francisco Cuoco voltou aos palcos ao lado de Gracindo Jr. e Chico Tenreiro na peça Três homens baixos.
Além da carreira de ator, Francisco Cuoco também investe na música. Em 1975, gravou canções românticas para o disco Soleado, lançado pela extinta gravadora RCA. Depois, ainda gravou um compacto duplo com músicas de Roberto Carlos e composições românticas internacionais. Em 2001, lançou o CD Paz interior, uma reunião de 16 orações católicas, acompanhadas de outras 16 versões musicadas.
